Sepsi ed insufficienza multiorganica – inquadramento clinico e trattamento intensivo

PROGETTO “SURVIVING SEPSIS”
Organizzazioni che sponsorizzano il Progetto:
ESICM (European Society of Intensive Care Medicine), SCCM (Society of Critical Care Medicine), ACCP (American College of Chest Physicians), ATS

(American Thoracic Society), ACEP (American College of Emergency Physicians), ANZICS (Australian and New Zealand Intensive Care Society), ESCMID (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases), ERS (European Respiratory Society), ISF (International Sepsis Forum), SIS (Surgical Infection Society), AACCN (American Association of Critical Care Nurses)

LINEE GUIDA DELLA “SURVIVING SEPSIS CAMPAIGN” PER IL MANAGEMENT DELLA SEPSI GRAVE E DELLO SHOCK SETTICO

R.Phillip Dellinger, MD; Jean M. Carlet, MD; Henry Masur,MD; Herwig Gerlach, MD, PhD; Thierry Calandra, MD; Jonathan Cohen MD; Juan Gea-Banacloche,MD,PhD; Didier Keh,MD; John C. Marshall,MD; Margaret M. Parker , MD; Graham Ramsay, MD; Janice L. Zimmerman MD; Jean Louis Vincent, MD, PhD; Mitchell M. Levy MD;

per il Surviving Sepsis Campaign Management Guidelines Committee
(Crit Care Med 2004;32:858-872  –  Intensive Care Med 2004; 30:536-555)

Traduzione del Dottor Giorgio Tulli

Direttore U.O.C. Anestesia e Rianimazione – A.O. S. Giovanni di Dio , Firenze

La percentuale della  mortalità nella sepsi grave (infezione-disfunzione d’organo indotta o anormalità ipoperfusive) e nello shock settico (ipotensione non controllata cdalla la rianimazione fluidica ed associata disfunzione d’organo o anormalità ipoperfusive) in molti centri rimane inaccettabilmente alta (1,2). Simile a quanto avviene in un attacco di ischemia acuta del miocardio e ad un attacco ischemico acuto cerebrale, la velocità e la appropriatezza della terapia somministrata nelle ore iniziali, dopo che la sindrome si è sviluppata, probabilmente influenzano la prognosi. Un gruppo di esperti internazionali in medicina critica e in malattie infettive , che rappresentano 11differenti organizzazioni, si sono riuniti per sviluppare le Linee Guida che il clinico potrebbe usare al letto del paziente per migliorare la prognosi nella sepsi grave e nello shock settico. Questo processo ha rappresentato la FASE II della “Surviving Sepsis Campaign”, uno sforzo internazionale per aumentare l’attenzione e migliorare la prognosi nella sepsi grave. Le spese dei meetings così come il sostegno allo staff per la creazione delle Linee Guida sono state garantite da “grants” educazionali illimitati da parte delle industrie elencate ( Eli Lilly, Edwards e Baxter). Nel Comitato di Redazione delle Linee Guida non era presente nessun membro dell’industria. Non c’è stato nessun “input” dell’industria sullo sviluppo delle Linee Guida e nessuna presenza dell’industria in nessuno dei meetings. Non è stata permessa nessun’attenzione particolare o particolare commento sulle Raccomandazioni. Gli Sponsors dei grants educazionali non hanno potuto vedere le Raccomandazioni fino a che il manoscritto non è stato rivisto, in “peer review”, ed accettato per la pubblicazione nella sua forma finale. La FASE I della “Surviving Sepsis Campaign” ebbe inizio nell’Ottobre 2002 con la Dichiarazione di Barcellona per migliorare la sopravvivenza nella sepsi grave, e la FASE III sarà dedicata all’uso delle Linee Guida del Management, per valutare l’impatto delle Linee Guida stesse sulla prognosi clinica. Un documento comprensivo di tutte le fasi, creato dalle deliberazioni del Comitato, sarà presentato per la pubblicazione come un supplemento. Questo documento rappresenta un riassunto agile del processo di consenso con la presentazione delle Raccomandazioni chiave. Queste Raccomandazioni sono orientate a garantire una guida al trattamento ed alla assistenza clinica per i pazienti con sepsi grave e shock settico, ma esse non sono applicabili per tutti i pazienti indistintamente. Le Raccomandazioni provenienti da queste Linee Guida non possono rimpiazzare la capacità decisionale del clinico dal momento che egli od ella sono forniti di un unico “set” di variabili cliniche di quel particolare paziente. Anche se queste Raccomandazioni sono scritte principalmente per il paziente ricoverato in Terapia Intensiva, molte Raccomandazioni sono dei “targets” appropriati anche per il “settino” del paziente in fase pre-Terapia Intensiva. Dovrebbe anche essere sottolineato che le limitazioni delle risorse possono impedire, ad alcuni medici, di seguire una particolare Raccomandazione.

METODI

Le Raccomandazioni sono graduate in base su una metodologia Delphi modificata con una categorizzazione già precedentemente descritta in letteratura (Tabella I adattata dalla voce bibliografica 3). I metodi di questo documento si basano su una pubblicazione del 2001, sponsorizzata dall’International Sepsis Forum ed usano lo stesso metodo di gradazione delle Raccomandazioni (4). La presentazione del supplemento includerà materiale di base culturale , domande poste che portano alla Raccomandazione, ed un Razionale espanso sui vari punti. Questo riassunto ha l’obiettivo di essere conciso e di facile uso per il medico al letto del paziente. La pubblicazione del 2001 che venne usata come punto di partenza dell’attuale processo  includeva una ricerca su Medline dei trials clinici effettuati nei 10 anni precedenti, arricchita da una ricerca manuale di articoli su altre rilevanti riviste. I paragrafi di ciascuna raccomandazione hanno avuto riferimenti incrociati con la sepsi, la sepsi grave, lo shock settico, la sindrome settica e l’infezione. Le Linee Guida della “Surviving Sepsis Campaign” hanno preso in considerazione l’evidenza comparsa nelle pubblicazioni del 2001 (attraverso tutto il 1999) ed hanno ripetuto il processo per il 2000 attraverso tutto il 2003. Il processo effettuato dalla commissione è iniziato nel Giugno del 2003 con un meeting che presentava con particolare rilievo, le prime presentazioni di dati e di Raccomandazioni. Le Raccomandazioni erano discusse e criticate. Ciascun trial clinico, usato per sostenere le Raccomandazioni, era graduato basandosi sulla metodologia in Tabella I ed includeva la presenza o l’assenza di importanti elementi come la randomizzazione alla cieca, l’aggiudicazione cieca dell’outcome, l’analisi cosiddetta “intent to treat”, e la definizione esplicita dell’outcome primario. Tutti gli articoli erano rivisitati inizialmente basandosi sulle assegnazioni a subgruppi  ed in modo tipico da due o tre partecipanti . La sopravvivenza considerata a 28 ed a 30 giorni era la misura standard di outcome usata per valutare il beneficio sull’outcome, e quando era usata una alternativa , questa veniva riportata nel Razionale. Laddove esisteva una forte evidenza nel trial per un effetto benefico nell’outcome nelle popolazioni dei pazienti critici che si sapeva contenere un grande numero di pazienti settici, questi trials venivano presi in considerazione nella determinazione della graduazione delle Raccomandazioni. Non è stata altresì usata una metodologia basata strettamente sull’evidenza con un sistema a punteggio. L’obiettivo era quello del consenso totale, che era raggiunto in tutte le Raccomandazioni eccetto due. In queste circostanze ( raccomandazioni C3 ed H1) la soluzione era raggiunta con la inclusione di sotto-raccomandazioni che esprimevano una qualche differenza nell’opinione degli esperti. Quando c’era differenza di opinioni circa la gradazione di un trial clinico, veniva consultato un epidemiologo esterno. Questo è avvenuto in una sola circostanza con la risoluzione completa delle differenze di opinioni. Ciascun partecipante completava anche un documento riguardante il conflitto d’interessi , e gli esperti non venivano assegnati ad un capitolo di un subgruppo  se avevano un potenziale conflitto di interessi . Una lista completa di tutti i potenziali conflitti di interesse viene inclusa in questo articolo. Dopo quel meeting, il processo ha continuato ad andare avanti con una ulteriore rifinitura delle Raccomandazioni attraverso comunicazione elettronica  fra membri del comitato. Un secondo meeting dei membri principali del comitato è avvenuta ai primi di Ottobre 2003. Il documento è stato redatto, in forma finale, ed approvato dal comitato del consenso e dalle organizzazioni sponsors nel Dicembre del 2003. Gli approcci basati sull’evidenza sono applicati in modo più facile ai dati provenienti dai trials terapeutici. La valutazione delle tecniche diagnostiche si addice meno a questo approccio. I lettori noteranno che la maggioranza delle Raccomandazioni non sono sostenute da alti livelli di evidenza. Molte sono sostenute soltanto da opinioni di esperti. Perchè una Raccomandazione generale porti un più alto livello di evidenza

( gradi A,B, C, o D) , uno studio di sostegno   o più studi di sostegno debbono aver dimostrato una differenza significativa nell’outcome clinico. Gli studi che dimostrano dei cambiamenti fisiologici che potrebbero essere potenziali surrogati di un effetto benefico dell’outcome clinico non sono stati usati per se stessi, come studi cardine, ma sono stati usati per sostenere la validità di studi che mostravano un outcome in una variabile importante clinicamente come la sopravvivenza o la lunghezza del ricovero in Terapia Intensiva. Una gradazione di A, B, o C richiedeva  trials randomizzati. Le Raccomandazioni sono state  graduate e poi fatte seguire da un Razionale della gradazione. Veniva poi fornita la bibliografia a supporto delle gradazioni da A a D. Nelle deliberazioni del comitato, il “grading” delle Raccomandazioni non stabiliva il livello di priorità o l’importanza di uno specifico intervento, solo il grado di sostegno da parte della letteratura. Le considerazioni pediatriche vengono fornite alla fine del documento per gli aspetti di management che differiscono dagli adulti. Le raccomandazioni sono raggruppate per categoria e non per gerarchia.

TABELLA I  : SISTEMA DI GRADAZIONE

Gradi di raccomandazione

A.                                      Supportato da almeno due studi di livello I

B.                                      Supportato da uno studio di livello I

C.                                     supportato solo da uno studio di livello II

D.                                     Supportato da almeno uno studio di livello III

E.                                     Supportato da uno studio di livello IV o V

Livelli di evidenza

I.                                     Trials randomizzati, numericamente grandi, con
risultati chiari, basso rischio di errori (falsi positivi,
falsi
II.                                  Trials randomizzati, numericamente piccoli, con
risultati non certi; rischio moderato-alto di errori (falsi
positivi-falsi negativi)

III.                                 Controlli contemporanei non randomizzati

IV                                  Controlli storici non randomizzati, opinioni di esperti

V.                                  Serie di casi, studi non controllati, opinioni di esperti

A.     LA RIANIMAZIONE INIZIALE 

La Rianimazione di un paziente in sepsi grave o sepsi indotta dalla ipoperfusione tissutale (ipotensione o acidosi lattica) dovrebbe essere precoce, appena si riconosce la sindrome, non dovrebbe essere ritardata nell’attesa del ricovero in Terapia Intensiva. Un’elevata concentrazione di lattati identifica l’ipoperfusione tissutale anche nei pazienti a rischio che non sono ipotesi. Durante le prime 6 ore della rianimazione gli obiettivi della rianimazione iniziale della ipoperfusione indotta dalla sepsi dovrebbero includere tutti i punti seguenti così come parte di un vero e proprio protocollo di trattamento:
a)     Ottenere una pressione venosa centrale (PVC) di 8-12 mm Hg

a)     Ottenere una pressione arteriosa media (PAM) > di 65 mm Hg

b)     Ottenere una diuresi > a 0.5 ml/Kg/h

c)      Ottenere una SvO2 (saturazione venosa mista) o ScO2 (saturazione del sangue della vena cava superiore) > 70%

Raccomandazione di GRADO B

Razionale. La terapia rianimatoria precoce diretta su obiettivi prefigurati ( Early Goal Directed Therapy-EGDT) (APPENDICE E) ha dimostrato un miglioramento della sopravvivenza dei pazienti con sepsi grave e shock settico giunti al Dipartimento dell’Emergenza in un trial randomizzato controllato effettuato in un singolo centro (RCT) (5). La rianimazione diretta verso gli obiettivi precedentemente menzionati nel periodo delle iniziali 6 ore della rianimazione ha ottenuto la diminuzione significativa della percentuale della  mortalità ospedaliera a 28 giorni.

Il “panel” della “consensus conference” ha giudicato equivalenti la saturazione di ossigeno venosa centrale e quella venosa mista. Sono state ritenute accettabili sia le misure continue di saturazione di ossigeno sia quelle intermittenti. Anche se la misura del lattato può essere utile , essa manca di precisione come misura di stato metabolico tissutale. Nei pazienti ventilati meccanicamente , è stato raccomandato un obiettivo più alto di pressione venosa centrale di 12-15 mmHg , in modo da tener conto dell’aumento della pressione intratoracica.Una  simile considerazione può essere giustificata nel caso di aumento della pressione addominale. Anche se la causa della tachicardia nei pazienti settici può essere multifattoriale , una diminuzione della frequenza del polso, con la rianimazione fluidica, è spesso un utile marker del miglioramento del riempimento intravascolare.

2.      Durante le prime 6 h se non si raggiunge una SvO2 o una ScO2 del 70% nonostante la rianimazione coi fluidi abbia portato ad una PVC di 8-12, si dovrebbero trasfondere emazie concentrate per ottenere un Hct > 30% e/o somministrare  dobutamina (fino ad un massimo di 20 mg× kg-1×min-1) per ottenere il sopradescritto obiettivo.

Raccomandazione di GRADO B

Razionale. Il protocollo usato nello studio citato precedentemente aveva come obiettivo un aumento nella saturazione d’ossigeno nel sangue venoso misto ³ 70%. Questa saturazione è stata ottenuta dalla istituzione sequenziale prima della rianimazione con fluidi, poi con globuli rossi concentrati e poi con dobutamina. Questo protocollo fu associato ad un miglioramento significativo nella sopravvivenza (5).

LA DIAGNOSI:

Delle colture appropriate dovrebbero sempre essere ottenute prima di iniziare la terapia antibiotica. Per ottimizzare l’identificazione degli organismi che causano l’infezione, dovrebbero essere prelevate almeno due emocolture con, al limite, una emocoltura prelevata per via per cutanea ed una prelevata attraverso ciascun catetere vascolare, a meno che il catetere non sia stato di recente introdotto (< 48 ore) Sempre dovrebbero essere prelevate, prima della terapia antibiotica e secondo quanto richiesto dalla clinica, colture da altri siti come urina, fluido cerebrospinale, ferite, secrezioni delle vie respiratorie o altri fluidi corporei.

Raccomandazione di GRADO D.

Razionale: Sono raccomandate due o più emocolture (6). Idealmente, al limite una emocoltura dovrebbe essere prelevata da ciascun lume di ciascun catetere vascolare. Ottenere emocolture perifericamente ed attraverso i lumi dei cateteri vascolari è una importante strategia. Se lo stesso organismo viene repertato da ambedue le colture , la probabilità che l’organismo sia la causa della sepsi grave è molto aumentata. Inoltre, se la coltura prelevata attraverso il lume del catetere vascolare è positiva molto più precocemente della coltura del sangue periferico ( per esempio > 2 ore) , ciò può far ritenere che il catetere vascolare sia la sorgente dell’infezione (7).Nell’emocoltura può essere importante anche il volume di sangue (8).

Le indagini diagnostiche dovrebbero essere eseguite precocemente per determinare la sorgente dell’infezione  e il microrganismo in causa.Dovrebbero essere effettuati  studi di “imaging” e campionamenti di sorgenti probabili di infezione dovrebbero essere effettuati; tuttavia , alcuni pazienti possono essere troppo instabili per garantire certe procedure invasive o un trasporto fuori della Terapia Intensiva. Possono allora essere utili, in queste circostanze, gli studi al letto del paziente, come gli ultrasuoni.

Raccomandazione di GRADO E:

Razionale: Le indagini diagnostiche possono identificare una sorgente di infezione che deve essere drenata per massimizzare la probabilità di una risposta soddisfacente alla terapia. Tuttavia, perfino nelle strutture sanitarie più organizzate e ben dotate di personale, il trasporto dei pazienti può essere pericoloso , come può essere pericoloso posizionare i pazienti in strumenti di diagnostica per immagini fuori dell’Unità di Terapia Intensiva , luoghi che sono di difficile accesso e di difficile monitoraggio.

C.    LA TERAPIA ANTIBIOTICA:

1.      La terapia antibiotica endovenosa dovrebbe  essere iniziata  entro la prima ora dal riconoscimento della sepsi grave dopo il prelievo delle appropriate colture.

Raccomandazione di GRADO E:

Razionale: Stabilire un accesso vascolare ed iniziare una terapia aggressiva con rianimazione fluidica rappresenta la prima priorità del trattamento dei pazienti con sepsi grave e shock settico. Tuttavia  la precoce infusione di antibiotici somministrati in bolo rapido o in bolo lento, rappresenta anche  una strategia logica e  può richiedere un altro accesso vascolare. Una appropriata strategia  per aumentare la probabilità che gli agenti antimicrobici saranno infusi prontamente , è quella di garantire una fornitura di antibiotici premiscelati in un Dipartimento dell’Emergenza o in una Terapia Intensiva per tali situazioni urgenti. Lo staff dovrebbe essere a conoscenza che alcuni agenti richiedono un tempo di infusione più lungo mentre altri possono essere infusi più rapidamente o perfino somministrati a bolo.

La terapia antibiotica iniziale empirica dovrebbe includere uno o più farmaci che possano avere una attività contro i probabili patogeni (batterici o fungini)e che possano  essere in grado di penetrare efficacemente nei presunti focolai di sepsi. La scelta degli antibiotici deve essere guidata da patterns di suscettibilità dei microrganismi nella comunità e nell’ospedale di appartenenza.

Raccomandazione di GRADO D.

Razionale: la scelta degli antibiotici empirici dipende dalle complesse questioni legate alla storia del paziente (includendo intolleranze ai farmaci), dalle comorbidità, dalla sindrome clinica, dai pattern di sensibilità/resistenza dei microrganismi a livello di comunità o di ospedale o altre strutture sanitarie.

La selezione iniziale di un regime antimicrobico empirico dovrebbe essere abbastanza ad ampio spettro, in accordo con questi criteri, che copre tutti i patogeni probabili poiché è possibile solo un piccolo margine di errore nei pazienti critici. C’è ampia evidenza che il non essere stati in grado di  iniziare prontamente una appropriata terapia ( per esempio una terapia che sia attiva contro l’agente causale patogeno) abbia conseguenze avverse sulla prognosi (9-12)

Anche se restringere l’uso degli antibiotici  e particolarmente degli antibiotici ad ampio spettro , sia importante per limitare la superinfezione e per diminuire lo sviluppo di patogeni antibiotico resistenti, i pazienti con sepsi grave e shock settico giustificano l’uso di una terapia antibiotica ad ampio spettro fino a che l’agente causale e le sue suscettibilità all’antibiotico non siano state definite. A quel punto , la restrizione del numero degli antibiotici ed il restringimento dello spettro della terapia antibiotica è una strategia importante e responsabile per minimizzare lo sviluppo di patogeni resistenti e per il contenimento dei costi ( de-escalation therapy).

Tutti i pazienti dovrebbero ricevere una dose di carico piena per ciascun antibiotico. Tuttavia , i pazienti con sepsi o shock settico spesso hanno una funzione renale o epatica anormale e possono avere anormali volumi di distribuzione dovuti all’aggressiva rianimazione con i fluidi. Il farmacista della Terapia Intensiva dovrebbe essere consultato, per assicurare che siano sempre ottenute le concentrazioni seriche, per massimizzare l’efficacia e minimizzare la tossicità (13-16).

Il regime antimicrobico  iniziale dovrebbe sempre  essere rivalutato dopo 48-72 ore sulla base dei dati microbiologici e clinici,  con lo scopo di impiegare antibiotici a spettro più stretto per limitare lo sviluppo di resistenze, ridurre la tossicità, ridurre i costi. Una volta identificato il germe causa dell’infezione,  non c’è evidenza che la terapia di combinazione sia più efficace della monoterapia. La durata della terapia dovrebbe essere di 7-10 giorni e guidata dalla risposta clinica.

Raccomandazione di GRADO E:

a.      Alcuni esperti raccomandano la terapia di combinazione per le infezioni da Pseudomonas spp.,

Raccomandazione di GRADO E:

b.       La maggior parte degli esperti userebbe una terapia di combinazione per i pazienti neutropenici con sepsi grave o shock settico. Per i pazienti neutropenici , la terapia ad ampio spettro di solito deve essere continuata per tutta la durata della neutropenia.

c.   raccomandazione di GRADO E

Razionale: L’uso degli agenti antimicrobici con uno spettro più stretto e la riduzione della durata della terapia ridurranno la probabilità che il paziente svilupperà una superinfezione con organismi patogeni o organismi resistenti come Candida spp, Clostridium difficile, Enterococcus faecium vancomicino-resistente. Tuttavia , il desiderio di minimizzare le superinfezioni ed altre complicazioni non dovrebbe avere il sopravvento sulla necessità di somministrare al paziente un ciclo adeguato di potenti antibiotici.

4.Se la sindrome clinica  che si presenta all’osservazione non è causata da   agenti infettivi la terapia antibiotica dovrebbe essere sospesa prontamente per minimizzare lo sviluppo di patogeni resistenti e superinfezioni con altri organismi patogeni

Raccomandazione di GRADO E

Razionale: Il clinico devono essere consapevole che le emocolture saranno negative nella maggioranza dei casi di sepsi grave o di shock settico. Cosicché la decisione di continuare, restringere lo spettro o interrompere la terapia deve essere impostata sulla base del giudizio clinico  e sui risultati delle altre colture.

D.    IL CONTROLLO DEL FOCUS INFETTIVO
(“SOURCE CONTROL”)

1.      In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se è presente un focus infettivo suscettibile alle misure di controllo, specificatamente il drenaggio di un  ascesso o di un focus  locale di infezione, l’asportazione di tessuto necrotico infetto, la  rimozione di un presidio potenzialmente infetto o del controllo definitivo di un focus che si sta infettando per contaminazione microbica (17). ( Vedere APPENDICE A per gli esempi di siti potenziali che necessitano il ” source control”)

Raccomandazione di GRADO E.

Razionale: I medici curanti dovrebbero  avvalersi della consulenza di specialisti di altre discipline come la radiologia, la chirurgia, la pneumologia e la gastroenterologia per ottenere indagini e campioni diagnostici, per drenare,asportare, rimuovere la sorgente di infezione nel modo appropriato.

La selezione del metodo ottimale di controllo del focus infettivo deve essere soppesata ai rischi ed ai benefici dello specifico intervento.Gli interventi di controllo del focus possono essere causa di ulteriori complicazioni come emorragia, fistole, lesioni di organi; in generale  dovrebbe essere impiegato l’intervento che soddisfa l’obiettivo del “source control” con minime alterazioni fisiologiche ad esempio per un ascesso considerare il drenaggio percutaneo anziché chirurgico(18)

Raccomandazione di GRADO E:

Quando è stato identificato un focus infettivo passibile di misure di controllo, come un ascesso intraddominale, una perforazione gastrointestinale, una colangite o un’ischemia intestinale come la causa di sepsi grave o di shock settico, le misure di controllo del focus dovrebbero essere istituite il prima possibile dopo la rianimazione iniziale.

Raccomandazione di GRADO E.

Razionale: Casi clinici ed opinioni di esperti supportano il principio che la rapida correzione di un focus  di contaminazione microbica  sia essenziale per massimizzare la sopravvivenza di un paziente con grave sepsi o  con acuto deterioramento fisiologico. Gli interventi dovrebbero essere intrapresi dopo un’adeguata rianimazione. Un intervento precoce e di emergenza è di particolare importanza per pazienti con necrosi infetta dei tessuti molli o ischemia intestinale (19)

Se un presidio intravascolare è un potenziale focus infettivo deve essere rapidamente rimosso dopo averne introdotto uno nuovo.

Raccomandazione di GRADO E

Razionale: i presidi intravascolari sono reputati la sorgente della maggioranza delle infezioni del torrente sanguigno nosocomiali. Quando il paziente sviluppa una sepsi di origine sconosciuta sembra ragionevole lasciare i presidi intravascolari in situ finchè non sia determinata la sorgente della sepsi. Tuttavia quando il paziente ha una sepsi o uno shock settico di origine sconosciuta il medico dovrebbe considerare la rimozione e la sostituzione dell’accesso vascolare come una priorità anche se il presidio è tunnelizzato o impiantato chirurgicamente (20,21).

E.     LA FLUIDOTERAPIA

Vedere le Raccomandazioni della rianimazione iniziale  (A1-2) per il “Timing” della rianimazione.

La rianimazione fluidica consiste nell’infusione di cristalloidi o di colloidi naturali o artificiali; non c’è evidenza che supporti la superiorità degli uni sugli altri

Raccomandazione di GRADO C.

Razionale. Anche se gli studi prospettici della scelta della rianimazione con i fluidi nei pazienti con shock settico sono carenti, le meta-analisi degli studi clinici che paragonano la rianimazione con cristalloidi con quella con colloidi in generale e in popolazioni di pazienti chirurgici non indicano differenze  nell’outcome clinico tra cristalloidi e colloidi e ciò sarebbe  generalizzabile anche per i pazienti settici (22-24). Siccome il volume di distribuzione è molto più grande per i cristalloidi che per i colloidi, la rianimazione con i cristalloidi richiede volumi di infusione maggiori per raggiungere gli stessi risultati e ciò può causare più edema.

Il “challenge” con i fluidi in pazienti con sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato circolo arterioso) deve essere eseguito con 500-1000 ml di cristalloidi e con 300-500 ml di colloidi in 30’, ripetuti sulla base della risposta (aumento della pressione arteriosa e della diuresi) e della tolleranza (evidenza di “overload” del volume intravascolare)

Raccomandazione di GRADO E.

Razionale.Il challenge coi fluidi deve essere separato nettamente dall’incremento della somministrazione dei fluidi nella fase  del mantenimento. Il “challenge” dei fluidi  è un  termine usato per descrivere il periodo iniziale di espansione di volume  nel quale si deve valutare, con attenzione, la risposta del paziente alla somministrazione di liquidi. Durante questo processo, grandi quantità di fluidi possono essere somministrate entro un breve periodo di tempo sotto uno stretto monitoraggio per valutare la risposta del paziente ed evitare lo sviluppo di edema polmonare. Il grado di deficit di volume intravascolare nei pazienti con sepsi grave varia. Con la venodilatazione e la progressione del “leakage” dei capillari, molti pazienti richiedono una rianimazione aggressiva coi fluidi durante le prime 24 h di trattamento. I liquidi in entrata  sono molto maggiori di quelli in uscita ed il bilancio tra entrate ed uscite non  e di alcuna utilità per giudicare le necessità di fluidi durante questo periodo.

F.                 I VASOPRESSORI.

1.      Quando un  “challenge” appropriato  coi fluidi non riesce a migliorare la pressione arteriosa  e la perfusione a livello degli organi, si dovrebbe iniziare la terapia con vasopressori. La terapia con i vasopressori può anche essere richiesta  per sostenere transitoriamente  la vita del paziente e mantenere la perfusione nonostante un ipotensione che mette a rischio la vita stessa  del paziente, perfino quando è in corso un challenge con i fluidi e l’ipovolemia non è stata ancora corretta.

Raccomandazione di GRADO E.

Razionale. Al di sotto di una certa pressione arteriosa media si perde l’autoregolazione a livello di certi distretti vascolari e la perfusione diventa dipendente, in modo lineare, dalla pressione. Così alcuni pazienti richiederanno la terapia con vasopressori per raggiungere una pressione minima di perfusione e mantenere così un flusso adeguato. E’ importante raggiungere l’obiettivo di una buona pressione arteriosa valutando la perfusione globale misurando la concentrazione dei lattati ematici. La rianimazione adeguata  coi fluidi rappresenta l’aspetto fondamentale del trattamento emodinamico dei pazienti con shock settico e dovrebbe essere in teoria effettuata prima dell’impiego dei vasopressori ma è frequentemente necessario impiegare la terapia con vasopressori anche in una fase precoce come misura di emergenza nei pazienti con shock grave (25,26)

Sia la noradrenalina che la dopamina (attraverso un catetere centrale al più presto disponibile) rappresentano gli agenti vasopressori  di prima scelta per correggere l’ipotensione nello  shock settico.

Raccomandazione di GRADO D.

Razionale. Sebbene non ci sia una evidenza primaria di alta qualità  per raccomandare una catecolamina rispetto alle altre, studi su animali e sull’uomo suggeriscono alcuni  vantaggi ad usare la norepinefrina e la dopamina rispetto all’adrenalina (tachicardia potenziale, possibili effetti  svantaggiosi sul circolo splacnico) e alla fenilefrina (diminuzione dello stroke volume) . La fenilefrina è l’agente adrenergico che però è meno tachicardizzante. La dopamina  aumenta la pressione arteriosa media e la portata cardiaca , principalmente per un aumento della gittata cardiaca e della frequenza cardiaca. La norepinefrina aumenta la pressione arteriosa media per i suoi effetti vasocostrittori con minime variazioni della frequenza e minor aumento della gittata cardiaca  rispetto alla dopamina. Ambedue possono essere usate come agente di prima linea per correggere l’ipotensione nella sepsi. La norepinefrina è più potente e più efficace nel migliorare l’ipotensione del paziente con shock settico rispetto alla dopamina. La dopamina può essere particolarmente utile nei pazienti con funzione sistolica compromessa ma dà più facilmente tachicardia e può essere più aritmogenica (25, 27-30) .

Basse dosi di dopamina non andrebbero usate per la protezione renale come parte del trattamento della sepsi grave, perché non efficaci.

Raccomandazione di GRADO B.

Razionale. Un largo trial randomizzato e una meta-analisi che paragonano la  dopamina a basse dosi al  placebo nei pazienti critici non hanno dimostrato differenze sia negli endpoints primari (picco delle creatinina serica, necessità di supporto renale, diuresi, tempo di recupero della funzione renale normale) che in quelli secondari (sopravvivenza in Terapia Intensiva ,o dimissione dall’ospedale , lunghezza della degenza in Terapia Intensiva , in Ospedale  aritmie). Così ,  i dati disponibili non sostengono l’uso di basse dosi di dopamina per mantenere o migliorare la funzione renale (31,32).

Tutti i pazienti in terapia con vasopressori devono avere un catetere arterioso posizionato il più presto possibile, se ovviamente le risorse sono disponibili

Raccomandazione di GRADO E.

Razionale. Negli stati di shock la misurazione della pressione arteriosa incruenta usando una cuffia è spesso inaccurata mentre invece un catetere arterioso garantisce una misura accurata e riproducibile della pressione arteriosa. Il monitoraggio con questi cateteri permette anche  l’analisi dell’onda pressoria battito-battito e fa sì che le decisioni terapeutiche siano basate su informazioni immediate. della pressione arteriosa (25). Può non essere usualmente né pratico né agevole posizionare un catetere arterioso nel dipartimento di emergenza. E’ importante anche conoscere le complicazioni derivanti dal posizionamento del catetere arterioso. Il cateterismo arterioso può essere fonte di complicazioni quali emorragia e danni alla parete del vaso.

La vasopressina può essere impiegata nei pazienti con shock refrattario nonostante una adeguata rianimazione coi fluidi ed alte dosi convenzionali di vasopressori. Nonostante siano in corso trial, con la vasopressina,  essa non è raccomandata come come vasopressore di prima scelta a sostituzione della  norepinefrina o della dopamina.
Se usata negli adulti , essa dovrebbe essere somministrata a velocità di infusione di 0,01-0,04 unità/minuto. La vasopressina può diminuire la gittata cardiaca.

Raccomandazione di GRADO E.

Razionale. Basse dosi di vasopressina possono essere  efficaci nell’aumentare la pressione arteriosa  in pazienti refrattari ad altri vasopressori, sebbene non siano disponibili dati sull’outcome. A differenza della noradrenalina e della dopamina la vasopressina è un vasocostrittore diretto senza effetti inotropi o cronotropi e può causare diminuzione della portata cardiaca  e diminuzione del flusso epato-splancnico. Molti lavori pubblicati escludono dal trattamento con vasopressina quei pazienti con un indice cardiaco <2 o a 2.5 L/min.m-2 e dovrebbe essere usata con  cautela nei pazienti con disfunzione cardiaca. Alcuni studi hanno dimostrato che le concentrazioni di vasopressina sono elevate nelle prime fasi dello shock settico ma se lo shock progredisce le concentrazioni diminuiscono ritornando ai valori normali entro 24-48 h , nella maggioranza dei pazienti (33). Questo fenomeno è stato definito come“deficienza relativa di vasopressina” poiché in presenza di ipotensione ci si aspetterebbe una vasopressina elevata. Il significato di questo riscontro è sconosciuto. Dosi di vasopressina > 0.04 unità/min sono state associate ad ischemia miocardia, diminuzione significativa della portata cardiaca ed arresto cardiaco (34-36)

G.    LA TERAPIA CON INOTROPI

In pazienti con bassa portata cardiaca,  nonostante un’adeguata rianimazione con i fluidi, si dovrebbe  usare la dobutamina per aumentare la  portata cardiaca. Se usata in presenza di una bassa pressione arteriosa, la dobutamina dovrebbe  essere associata ai vasopressori.

Raccomandazione di GRADO E.

Razionale. La dobutamina rappresenta l’inotropo di prima scelta per i pazienti con sospetta o accertata bassa portata cardiaca  in presenza di adeguate pressioni di riempimento ventricolare  sinistro (o di una valutazione clinica di adeguata rianimazione con i fluidi) o di adeguata pressione arteriosa media. In assenza di misurazioni della portata cardiaca, i pazienti ipotesi, con sepsi grave, possono avere una portata bassa, normale o aumentata. Perciò, si raccomanda il trattamento combinato inotropi/vasopressori come norepinifrenia o dopamina. Quando è disponibile il monitoraggio della portata  cardiaca oltre a quello della pressione arteriosa, un vasopressore come la norepinefrina ed un inotropo come la dobutamina  si possono usare, separatamente, per raggiungere, tramite titolazione in pompa, specifici livelli di pressione arteriosa media e di portata cardiaca .

Una strategia basata sull’aumento dell’Indice Cardiaco, per ottenere un livello elevato arbitrariamente predefinito, non è raccomandata.

Raccomandazione di GRADO A.

Razionale. Due grandi  trials clinici prospettici che includevano  pazienti critici di Terapia Intensiva che avevano sepsi grave hanno fallito nel dimostrare benefici dall’aumentare il DO2, a livelli sopranormali, con dobutamina (37,38). Lo scopo della rianimazione dovrebbe essere quello di raggiungere livelli adeguati di DO2 evitando l’ipossia tissutale  flusso-dipendente.

H.    GLI STEROIDI:

I Corticosteroidi endovenosi  (idrocortisone 200-300 mg/die per 7 giorni in 3-4  somministrazioni o in infusione continua) sono raccomandati in pazienti con shock settico che, nonostante un’adeguata rianimazione con i fluidi, richiedano terapia con vasopressori per mantenere un’adeguata pressione arteriosa.

Raccomandazione di GRADO C.

Razionale.Un RCT multicentrico di pazienti con grave shock settico ha dimostrato un significativo miglioramento dello shock ed una riduzione della percentuale di mortalità in quei pazienti con una insufficienza cortico-surrenale relativa  (definita come un aumento della cortisolemia <9 mg/dl dopo stimolazione con  ormone adrenocorticotropo (ACTH).(39)  Due altri RCTs più piccoli hanno dimostrato un miglioramento dello shock (40,41). Nel primo studio , i pazienti avevano uno shock settico molto più grave  (pressione arteriosa <90 mm Hg nonostante i vasopressori) che negli altri due studi (pressione arteriosa sistolica > 90 mmHg con i vasopressori)

Alcuni esperti userebbero  il test di stimolazione con 250 mg di ACTH per identificare i  “responders”(aumento della cortisolemia a >9 mg/dl , 30-60 minuti dopo la somministrazione di ACTH) interrompendo in questi pazienti la somministrazione. I  medici non dovrebbero aspettare i risultati della stimolazione con ACTH per somministrare gli steroidi. (APPENDICE F)

Raccomandazione di GRADO E.

Razionale. Uno studio ha dimostrato che un aumento >9 mg/dl dopo il test con 250 mg di ACTH identifica chi sopravvive allo shock settico (“responders”) (42).  Un trial successivo ha dimostrato che una “dose stress” di steroidi migliora la sopravvivenza in quei pazienti a cui il test con ACTH non ha aumentato la cortisolemia (“non responders”). Il trattamento con steroidi nei “responders” era invece inefficace (39). Le raccomandazioni per identificare una relativa insufficienza cortico-surrenale variano a seconda del “cut-off” del cortisolo prelevato random, del picco di cortisolo dopo stimolazione, dell’aumento incrementale del cortisolo  dopo stimolazione, della combinazione di questi criteri (43-45). Nei pazienti con shock settico i medici dovrebbero considerare la somministrazione di una dose di desametasone fino a che non viene eseguito il test di stimolazione poiché il desametasone, a differenza dell’idrocortisone,  non interferisce con la misurazione del cortisolo ematico.

Alcuni esperti andrebbero a diminuire  il dosaggio degli steroidi con la risoluzione dello shock settico.

Raccomandazione di GRADO E.

Razionale.Non ci sono studi di confronto tra un regime terapeutico di durata fissa ed uno guidato clinicamente. Due RCT hanno usato un protocollo di trattamento a durata fissa (39,41),in  uno  la terapia è stata diminuita al miglioramento dello shock ed interrotta dopo 6 giorni (40).

Alcuni esperti diminuiscono gradualmente la dose di steroidi (“Tapering”) alla fine del trattamento.

Raccomandazione di GRADO E.

Razionale.Uno studio ha dimostrato un effetto rebound emodinamico ed immunologico dopo una sospensione brusca dei corticosteroidi (46)

Alcuni esperti aggiungono fluorocortisone (50 mg per os x 4 volte /die) a questo  regime terapeutico.

Raccomandazione di GRADO E.

Razionale. Uno studio ha aggiunto fluorocortisone 50 mg per os (39). Ma poiché l’idrocortisone  ha attività intrinseca  mineralcorticoide, vi è controversia se debba essere aggiunto il fludrocortisone .

Dosi di idrocortisone > di 300 mg giornalieri non dovrebbero essere usate per trattare la sepsi grave e lo shock settico con il proposito di trattare lo shock settico.

Raccomandazione di GRADO A.

Razionale. Due RCTs, clinici prospettici e due meta-analisi hanno concluso  che alte dosi di corticosteroidi per la terapia della sepsi grave e dello shock settico sono inefficaci o dannose (47-50). Ci possono essere buone ragioni per mantenere alte dosi di corticosteroidi ma per altri quadri clinici diversi dallo shock settico.

In assenza di shock, i corticosteroidi non dovrebbero esser somministrati per il trattamento della sepsi. Tuttavia non c’è controindicazione  a continuare la terapia di mantenimento con steroidi  o ad impiegare dosi stress se la storia clinica della somministrazione corticosteroidea  o il quadro endocrino del paziente lo richiedano.

Raccomandazione di GRADO E.

Razionale.Non ci sono studi che documentino  che dosi stress di steroidi migliorano l’outcome della sepsi in assenza di shock settico a meno che il paziente, per la sua precedente  storia clinica della terapia steroidea  o per insufficienza surrenalica,   non richieda una terapia sostitutiva con dose stress.

I.        LA PROTEINA C ATTIVATA UMANA RICOMBINANTE (rhAPC)

La rhAPC è raccomandata nei pazienti ad alto rischio di morte
( APACHE II > 25 , insufficienza multipla  d’organo indotta dalla sepsi,

    shock settico, ARDS indotta dalla sepsi)  e senza assolute

    controindicazioni correlare al rischio di sanguinamento o

    controindicazioni relative che sbilancino il potenziale effetto benefico

    della rhAPC ( vedere APPENDICE B per le controindicazioni assolute e

    l’informazione prescrittiva per gli “warnings”).

Raccomandazione di GRADO B.

Razionale. La risposta infiammatoria nella sepsi grave è strettamente connessa all’attività procoagulativa ed all’attivazione endoteliale. La risposta infiammatoria nella sepsi è procoagulante negli stadi precoci. La rhAPC, proteina endogena con proprietà anti-infiammatorie e anticoagulanti, si è dimostrata in grado, in un grande RCT multicentrico (50), di  migliorare la sopravvivenza nei pazienti con disfunzione d’organo indotte dalla sepsi.

A tutt’oggi, la valutazione del rischio per il paziente è molto meglio determinata dalla valutazione clinica  al letto del paziente e dal giudizio clinico complessivo. Considerate l’incertezza della valutazione del rischio e  le possibilità di un rapido deterioramento  dei pazienti causato dalla sepsi grave e dallo shock settico , una volta che il paziente è stato identificato ad alto rischio di morte, il trattamento con rhAPC dovrebbe essere  iniziato il più rapidamente possibile.

J.      LA SOMMINISTRAZIONE DI EMODERIVATI

Una volta che si è risolta l’ipoperfusione ed in assenza di circostanze di ulteriore indebolimento del paziente , quali malattia coronaria importante, emorragia acuta, acidosi lattica ( vedere le raccomandazioni a proposito della rianimazione iniziale), si dovrebbero trasfondere globuli rossi concentrati  solo quando l’Hb diminuisce a <7 g/dl  fino ad un obiettivo di  7-9 g/dl.

Raccomandazione di GRADO B.

Razionale. Sebbene non sia stato specificatamente studiato  il valore di Hb ottimale per i pazienti con sepsi grave, il Transfusion Requirements in Critical Care Trial  (CRIT)  suggerisce che una Hb tra 7 e 9 g/dl possa essere adeguata per la maggioranza dei pazienti critici. Una soglia di trasfusione di 7.0 g/dl non è associata ad un’aumentata percentuale di mortalità. La trasfusione di globuli rossi concentrati nei pazienti settici aumenta il DO2 ma in genere non aumenta il VO2 (51-53).Questa soglia di 7 g/dl contrasta col target di un Hct del 30% nei pazienti con bassa SvO2 del sangue venoso centrale durante le prime 6 h di rianimazione dello shock settico.

L’eritropoietina non è raccomandata come trattamento specifico dell’anemia associata a sepsi grave ma si può impiegare quando, nei pazienti settici,  vi sono altre  ragioni accettate per l’uso dell’eritropoietina  quali un’insufficienza renale che compromette la produzione di globuli rossi.
 

Raccomandazione di GRADO B.

Razionale. Non vi sono informazioni specifiche sull’uso di eritropoietina nei pazienti settici ma trias clinici in pazienti critici dimostrano diminuzione delle necessità di trasfusione senza effetti sull’outcome clinico (54,55). I pazienti con sepsi grave e shock settico possono avere condizioni che non permettono l’impiego di eritropoietina.

L’uso routinario di plasma fresco congelato per correggere anormalità degli esami della coagulazione in assenza di sanguinamento o in caso di procedure invasive pianificate non è raccomandato.
 

Raccomandazione di GRADO E.

Razionale. Sebbene studi clinici non abbiano valutato l’impatto della trasfusione di plasma fresco sull’outcome dei pazienti critici, le organizzazioni scientifico- professionali raccomandano l’uso di plasma fresco per le coagulopatie quando esiste una documentata deficienza dei fattori della coagulazione (aumento tempo di protrombina, dell’INR, dell’ aPTT) o la presenza di un sanguinamento attivo o prima  di procedure chirurgiche o comunque invasive.

La somministrazione di AT III non è raccomandata per il trattamento della sepsi grave e dello shock settico.

Raccomandazione di GRADO B.

Razionale. Un trial clinico  di fase III con alte dosi di AT III non ha dimostrato alcun beneficio sulla mortalità a 28 giorni in pazienti adulti con sepsi grave e shock settico. Alte dosi di AT III erano associate con un rischio aumentato di sanguinamento  se somministrate insieme ad eparina (59).

In pazienti con sepsi grave, le piastrine dovrebbero essere somministrate quando sono < 5.000/mm3 (5 x 109/L) indipendentemente da un’apparente sanguinamento; le piastrine dovrebbero essere  trasfuse quando la conta è  tra 5.000 e 30.000/mm3 (5-30 x 109/L) ed esiste un rischio significativo di sanguinamento. Una conta delle piastrine più alta  (>50.000/ mm3 – 50 x 109/L) deve essere garantita in caso di procedure invasive o interventi chirurgici.

Raccomandazione di GRADO E.

Razionale. Le linee-guida per la trasfusione di piastrine derivano da consensi di opinioni e dall’ esperienza sui  pazienti in chemioterapia. Le raccomandazioni tengono conto dell’eziologia della piastrinopenia, della disfunzione piastrinica, del rischio di sanguinamento e della presenza di malattie concomitanti (56,58).

K.    LA VENTILAZIONE MECCANICA IN CORSO DI ALI/ARDS INDOTTE DALLA SEPSI

Gli alti volumi correnti associati ad alte pressioni di plateau dovrebbero essere evitati in corso di ALI/ARDS. I medici dovrebbero usare come punto di partenza una diminuzione del volume corrente in 1-2 h fino un basso volume corrente  (6 ml/Kg  di peso corporeo previsto) come punto di arrivo, insieme all’obiettivo del  mantenimento di una pressione di fine inspirazione, pressione di platea, < a 30 cm H2O ( vedere APPENDICE C per la formula per calcolare il peso corporeo predetto).

Raccomandazione di GRADO B.

Razionale. Negli ultimi 10 anni diversi RCTs multicentrici hanno valutato gli effetti di una limitazione della pressione inspiratoria attraverso la modulazione del volume corrente (60-63). Questi studi hanno dimostrato risultati differenti causati da differenze tra le pressioni delle vie aeree tra il gruppo dei pazienti  trattati ed il  gruppo di controllo (54,65). Il trial più grande sulla strategia di limitare pressione e volume ha dimostrato una diminuzione del 9% della mortalità ,per  tutte le cause, nei pazienti ventilati con  un volume corrente di 6 ml/Kg di peso corporeo predetto rispetto a quelli ventilati con 12 ml/Kg di peso corporeo predetto ,  con l’obiettivo anche  di raggiungere una pressione di plateau< a 30 cm H2O.

L’ipercapnia (che permette alla PaCO2 di aumentare sopra il normale,la cosiddetta ipercapnia permissiva) può essere tollerata nei pazienti con ALI/ARDS se richiesta  per minimizzare le pressioni di plateau e il volume corrente.

Raccomandazione di GRADO C.

Razionale. Un aumento improvviso della PaCO2 può avere conseguenze fisiologiche quali vasodilatazione, aumento della frequenza cardiaca., della pressione arteriosa , della portata cardiaca. Permettere modesti aumenti della PaCO2 in congiunzione con diminuzioni del volume corrente e del volume minuto si è dimostrato sicuro in limitate serie non randomizzate (67,68).Pazienti trattati in più grandi  trials  il cui goal è stato di limitare pressioni nelle vie aeree  e volumi correnti  hanno dimostrato un miglioramento della prognosi, anche se l’ipercapnia permissiva non rappresentava l’obiettivo  primario di trattamento in questi studi (66). L’uso dell’ipercapnia è limitato in pazienti con preesistente acidosi metabolica ed è controindicato in caso di aumentata pressione intracranica. L’infusione di bicarbonato di sodio  dovrebbe essere presa in considerazione  in pazienti selezionati per facilitare l’uso dell’ipercapnia permissiva.

Un minimo quantitativo di pressione positiva di fine espirazione (PEEP) dovrebbe essere applicato sempre per prevenire il collasso polmonare di fine espirazione: L’impostazione della PEEP, basata sulla gravità del deficit di ossigenazione  e guidata  dalla FiO2 necessaria per mantenere un’adeguata ossigenazione, è sicuramente un approccio accettabile  (vedere Appendice C). Alcuni esperti titolano la PEEP sulla base delle misurazioni della compliance toraco-polmonare  misurata al letto del paziente (per ottenere la migliore compliance che rifletta il reclutamento alveolare).

Raccomandazione di GRADO E.

Razionale. Aumentare la PEEP in corso di ALI/ARDS mantiene le unità polmonari aperte migliorando lo scambio dei gas (69-71). Questo aumenterà la PaO2 quando la PEEP è applicata attraverso o  un tubo endotrachaele o una maschera facciale

Dove sono disponibili risorse ed esperienza la posizione prona può essere impiegata in caso di pazienti con ARDS che richiedono concentrazioni elevate  e potenzialmente  pericolose di O2 o un alta pressione di plateau che non sono ad alto  rischio di complicazioni per il cambio di postura stessa .

Raccomandazione di GRADO E.

Razionale. Parecchi  studi, di dimensioni limitate, ed uno studio di maggiori dimensioni  hanno dimostrato che la maggioranza dei pazienti rispondono alla pronazione con miglioramento dell’ossigenazione (72-76). Il trial multicentrico  ampio di pronazione per 7 ore al giorno non ha dimostrato un  miglioramento nella percentuale di  mortalità nei pazienti con ALI/ARDS, tuttavia l’analisi post hoc ha fatto vedere un miglioramento in quei pazienti con ipossiemia più grave  misurata da  un peggiore rapporto PaO2/FiO2 (75). La pronazione può essere associata a complicazioni potenzialmente letali, includendo in esse la  estubazione accidentale, la  dislocazione dei cateteri vascolari,  ma queste complicazioni  sono evitabili con appropriate precauzioni.

A meno che sia controindicato,  i pazienti ventilati meccanicamente dovrebbero essere posizionati semiseduti con la testata del letto sollevata a 45° per prevenire la polmonite associata al ventilatore (VAP).

Raccomandazione di GRADO C.

Razionale. La posizione semiseduta ha dimostrato diminuire l’incidenza di polmonite associata al ventilatore (VAP)(77). I pazienti vengono posizionati distesi  per le procedure, per il monitoraggio emodinamico  e durante gli episodi di ipotensione. Il posizionamento da supino a semiseduto dovrebbe essere visto come un indicatore di qualità nel paziente ventilato meccanicamente.

Si dovrebbe impiegare un protocollo di weaning  ed i pazienti ventilati meccanicamente  dovrebbero essere sottoposti ad un  trial di respiro spontaneo per valutare le potenzialità di svezzamento quando essi soddisfano i seguenti criteri: a) paziente sveglio e collaborante b) paziente emodinamicamente  stabile (senza agenti  vasopressori)  c) paziente senza nessuna nuova condizione patologica in corso d) basso volume corrente e bassa richiesta di  PEEP e) richieste di FiO2 che possono essere soddisfatte in sicurezza da una maschera o da una cannula nasale. Se il trial di respiro spontaneo ha successo si può considerare l’estubazione (vedere APPENDICE D). Le varie opzioni di trial di respiro spontaneo includono un basso livello di supporto pressorio (PS)  con CPAP »5 cm H 2O con pezzo a T.
 

Raccomandazione di GRADO A.

Razionale. Studi recenti dimostrano che i trial di respiro spontaneo quotidiano riducono la durata della ventilazione meccanica (78-80). Sebbene questi studi comprendano numeri limitati di pazienti con ALI/ARDS documentate non c’è ragione per credere  che questi pazienti con ALI/ARDS possano avere outcome diversi dagli altri pazienti critici. Trials in  respiro spontaneo superati con successo hanno un’alta probabilità di svezzamento completo dalla ventilazione.

L.     LA SEDAZIONE, L’ANALGESIA ED IL BLOCCO NEUROMUSCOLARE NELLA SEPSI

Quando è richiesta la sedazione per i pazienti ventilati meccanicamente  si dovrebbero usare dei protocolli.Il protocollo  dovrebbe includere l’obiettivo della sedazione misurato dalle scale soggettive standardizzate della sedazione.

Raccomandazione di GRADO B.

La metodologia di somministrazione della sedazione deve comprendere
il bolo intermittente di sedazione  o l’infusione continua   di sedazione a

    determinati “end-points” ( per esempio scale di sedazione) con interruzioni

    alleggerimenti giornalieri della infusione continua  o finestre terapeutiche

   se necessario e successive rititolazioni

Raccomandazione di GRADO B.

Razionale ( L1 e L2) . I pazienti ventilati meccanicamente  che sono sedati in infusione continua possono avere periodi di ventilazione meccanica  significativamente più lunghi così come degenze in Terapia Intensiva ed in Ospedale  significativamente più lunghe (81).  L’interruzione giornaliera o la riduzione della sedazione finchè il paziente si risveglia, può diminuire la durata della ventilazione e della degenza (82). L’uso di protocolli di sedazione nei pazienti ventilati ha dimostrato ridurre la durata della ventilazione, la degenza, la percentuale di tracheotomie (83).

I miorilassanti dovrebbero essere evitati del tutto, se possibile, nei pazienti settici per il rischio di di blocco neuromuscolare prolungato dopo la sospensione. Se si devono impiegare per un periodo di ore più prolungato delle prime ore della ventilazione meccanica, sia in bolo che in infusione continua , si dovrebbe misurare l’intensità  e la profondità del blocco con il monitoraggio del “train of four” ( TOF).

Raccomandazione di GRADO E.

Razionale. Nei pazienti critici, è stata riportata una debolezza muscolare prolungata dopo l’uso di bloccanti neuromuscolari a durata intermedia e prolungata (84-91). Il rischio di paralisi prolungata può essere ridotto da valutazioni intermittenti  ripetute della profondità del blocco neuromuscolare (92,93).

M.    IL CONTROLLO DELLA GLICEMIA

Dopo l’iniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si dovrebbe mantenere una glicemia <150 mg/dl (8.3 mmol/l). Gli

     studi che supportano il ruolo del controllo glicemico hanno usato

     l’insulina in infusione continua e glucosio. Con questo protocollo la

     glicemia si deve monitorare frequentemente dopo l’inizio dell’infusione

     da protocollo (ogni 30-60’) e regolarmente (ogni 4 h) finchè la glicemia

     non si è stabilizzata (APPENDICE G).

Raccomandazione di GRADO D.

Razionale. Un ampio trial condotto in un solo centro  su pazienti chirurgici  postoperati ha dimostrato un significativo miglioramento della sopravvivenza degli stessi quando è stata impiegata insulina in infusione continua per mantenere la glicemia tra 80 e 110 mg/dl (4.4-6.1 mmol/L) (94). L’infusione di glucosio è stata iniziata simultaneamente con l’insulina,  con frequenti monitoraggi della glicemia (ogni ora),  ancora più frequenti al momento dell’inizio dell’insulina. Ci può  essere ipoglicemia in quest’occasione. Non c’è ragione per pensare che questi dati non siano generalizzabili e possano essere estesi a tutti i pazienti settici gravi. L’analisi post hoc dei dati del trial ha rivelato che sebbene i dati migliori siano ottenuti quando la glicemia è mantenuta tra 80 e 110, anche raggiungere un livello < a 150 mg/dl migliora l’outcome quando paragonato a glicemie più alte. Questo obiettivo di <150 mg/dl  ridurrà anche il rischio dell’ipoglicemia. Il controllo della glicemia sembra più importante della quantità di insulina somministrata (95,96). La frequenza del monitoraggio della glicemia può  richiedere la presenza di cateteri arteriosi e venosi centrali per il campionamento stesso.

In pazienti con sepsi grave,  la strategia di controllo della glicemia dovrebbe includere un protocollo nutrizionale con l’uso preferenziale della via di somministrazione enterale enterale preferenziale.

Raccomandazione di GRADO E.

Razionale. Quando si inizia una strategia di controllo glicemico,  si minimizza l’ipoglicemia infondendo in continuo del glucosio. Inizialmente,  a meno che il paziente sia molto iperglicemico,  si usa glucosio al 5-10% seguito dall’inizio della nutrizione enterale se possibile e se tollerata (97).

LA SOSTITUZIONE RENALE

Nell’insufficienza renale acuta  e  in assenza  di instabilità emodinamica, la CVVH e la IHD sono considerate equivalenti. La CVVH offre un più facile controllo del bilancio idrico nei pazienti settici emodinamicamente instabili.

Raccomandazione di GRADO B.

Razionale. Alcuni studi sostengono l’equivalenza della CVVH e della IHD per il trattamento del paziente critico con insufficienza renale acuta (98,99);l’IHD può essere mal tollerata nel paziente emodinamicamente  instabile. Non ci sono attualmente evidenze tali che supportino l’impiego della CVVH nella sepsi al di fuori della sostituzione renale.

O.    LA TERAPIA CON BICARBONATI

La terapia con bicarbonati allo scopo di migliorare l’emodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori non è raccomandata per il trattamento dell’ipoperfusione con lattacidemia con pH  ³ 7.15. L’effetto della somministrazione di bicarbonati sull’emodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un basso pH così come gli effetti sull’outcome, non sono stati studiati.

Raccomandazione di GRADO C.

Razionale.Non c’è evidenza che supporti l’uso dei bicarbonati per il trattamento dell’ipoperfusione indotta dall’acidemia associata alla sepsi. Due studi che hanno paragonato la soluzione fisiologica  ed il  bicarbonato in pazienti con pH ³ 7.13-7.15 non hanno dimostrato differenze nelle variabili emodinamiche o nelle richieste di vasopressori tra  i due regimi infusionali,  con concentrazioni equimolari di bicarbonato e con  soluzione fisiologica (100,101).

P.     LA PROFILASSI DELLA TROMBOSI VENOSA PROFONDA (TVP)

I pazienti con sepsi grave dovrebbero ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa Profonda ( TVP) sia con eparina a basso peso molecolare  che con eparina non frazionata.  Per i pazienti settici con controindicazioni all’uso dell’eparina ( per esempio: trombocitopenia, coagulopatia grave, sanguinamento attivo, emorragia intracerebrale recente), è raccomandato l’impiego di sistemi profilattici meccanici (calze a compressione graduata  o devices a compressione intermittente) a meno che non coesistano vasculopatie periferiche. In pazienti ad alto rischio come i settici gravi e  con storia di TVP è raccomandata una terapia combinata farmacologia e meccanica .

Raccomandazione di GRADO A.

Razionale. Sebbene non ci siano studi condotti specificamente sui pazienti settici, ampi trials confermano l’utilità della profilassi della TVP nella popolazione generale di pazienti ricoverati in Terapia Intensiva , popolazione che include certamente un significativo numero di pazienti settici (102-104). Questa utilità sembrerebbe applicabile nei pazienti con sepsi grave e shock settico.

Q.    LA PROFILASSI DELL’ULCERA DA STRESS

La profilassi dell’ulcera da stress andrebbe eseguita a tutti i pazienti con sepsi grave. Gli inibitori del recettore H2 sono più efficaci del sucralfato e sono gli agenti preferiti. Gli inibitori della pompa protonica non sono stati confrontati direttamente con gli inibitori del recettore H2 e quindi la loro relativa efficacia è sconosciuta. Essi si dimostrano equivalenti nell’aumentare il pH gastrico.

Raccomandazione di GRADO A.

Razionale. Sebbene non ci siano studi condotti specificamente su pazienti settici gravi, grandi  trials hanno confermato i benefici della profilassi dell’ulcera da stress in popolazioni generali di pazienti ricoverati in Terapia Intensiva che includono un  numero significativo di settici (105-108). Questi benefici si potrebbero dunque  applicare ai pazienti con sepsi grave e shock settico. Inoltre , le condizioni che dimostrano trarre beneficio dalla profilassi dell’ulcera da stress  (coagulopatia, ventilazione meccanica, ipotensione) sono di frequente presenti nei pazienti con sepsi grave e shock settico..

R.    CONSIDERAZIONI SULLA LIMITAZIONE DEL SUPPORTO

La pianificazione delle direttive avanzate che includono la comunicazione delle prognosi probabili e degli obiettivi realistici del trattamento,  dovrebbero essere discussi con i pazienti e le famiglie. Si può con ragionevolezza pensare che  le decisioni per adottare supporti meno “aggressivi” o addirittura  per la sospensione del supporto stesso siano prese nell’interesse migliore del paziente.

Raccomandazione di GRADO E.

Razionale. E’ ancora troppo frequente che il rapporto medico/famiglia  sia caratterizzato da un’ inadeguata comunicazione al momento della fine della vita in Terapia Intensiva.  Il livello del supporto vitale fornito ai pazienti in Terapia Intensiva può non essere conforme alla loro volontà. Discussioni precoci e frequenti tra il personale di cura ed i pazienti al termine della loro vita in Terapia Intensiva ed i loro familiari, i loro cari, possono facilitare un’appropriata applicazione delle terapie di sostegno alla vita ed una appropriata loro sospensione.

S.     CONSIDERAZIONI PEDIATRICHE

1.      Ventilazione meccanica: A causa della bassa capacità funzionale residua, i piccoli pazienti ed i neonati con sepsi grave possono richiedere un’intubazione precoce (109). Il principio delle strategie ventilatore protettive deve essere applicato anche ai pazienti pediatrici così come agli adulti. Nei prematuri si deve prestare ancora più attenzione nell’evitare l’iperossia per prevenire la retinopatia.

2.      La rianimazione coi fluidi: L’accesso venoso necessario all’infusione di

fluidi ed agli inotropi/vasoattivi è più difficile da ottenere nei bambini l’AHA (American Heart Association) ha sviluppato delle Linee-Guida per l’ALS pediatrico (PASL) per l’accesso vascolare in emergenza(110). Sulla base di numerosi studi è stato accettato che una rianimazione aggressiva con i fluidi, con cristalloidi-colloidi è di fondamentale importanza per la sopravvivenza dei pazienti pediatrici in shock settico (11,112) .

C’è solo un RCT che confronta la rianimazione con i colloidi verso     i cristalloidi ( destano, gelatina ringer lattato o soluzione fisiologica) nello shock da dengue e che ha dimostrato che i pazienti sono sopravvissuti indipendentemente dal fluido usato anche se quelli che avevano ricevuto ringer lattato avevano dimostrato tempi di guarigione più lunghi (111). Tra i pazienti con pressioni di polso più limitate i colloidi sono sembrati più efficaci nel riportare alla normalità il parametro. L’infusione di fluidi va iniziata con boli di 20 ml/Kg in 5-10’ titolati sul monitoraggio clinico della portata cardiaca , della  frequenza cardiaca, diuresi, riempimento capillare, livello della coscienza. I bambini in genere hanno una pressione arteriosa più bassa degli adulti e prevengono la riduzione della  pressione arteriosa con la vasocostrizione e l’aumento della frequenza cardiaca, quindi la pressione arteriosa  di per sé non è un parametro di cui ci si possa fidare. Comunque     una volta che c’è ipotensione ne  segue il collasso cardiovascolare.

L’epatomegalia è presente nei pazienti iperidratati e può essere  un segno di grande aiuto per valutare l’adeguatezza della rianimazione con i fluidi.

    Grandi  deficit di fluidi sono tipici e la rianimazione iniziale può
richiedere da 40 a 60 ml/Kg, ma  può essere anche di più (112-114).

Vasopressori/inotropi (devono essere impiegati solo dopo un’appropriata rianimazione del volume): i bambini con sepsi grave possono presentare shock con  bassa gittata e alte resistenze vascolari periferiche, alta gittata e basse resistenze o bassa gittata e basse resistenze. A seconda della situazione gli inotropi devono essere iniziati in caso di shock refrattario ai fluidi o vanno associati a vasocostrittori o vasodilatatori. La dopamina è l’agente iniziale di scelta nel paziente pediatrico per l’ipotensione refrattaria alla rianimazione con i fluidi. La scelta del vasoattivo è determinata dalla valutazione clinica. Lo shock refrattario alla dopamina può rispondere all’adrenalina o alla noradrenalina (114). I pazienti pediatrici con bassa gittata possono beneficiare dell’impiego della dobutamina. L’uso dei vasodilatatori può migliorare lo shock nei pazienti emodinamicamente instabili con alte resistenze periferiche nonostante la rianimazione col volume e l’implementazione del supporto inotropo (114, 115). I nitroderivati vasodilatatori ad emivita molto breve come nitroprussiato e nitroglicerina sono usati come terapia di prima linea nei pazienti con shock, a bassa portata cardiaca  ed alte resistenze vascolari sistemiche, resistente alla adrenalina. In un RCT (116), l’ossido nitrico inalato ha ridotto il ricorso all’ECMO (ExtraCorporeal Membrane Oxygenation) nei neonati a terrmine con persistente ipertensione polmonare e sepsi (116). Quando i pazienti pediatrici rimangono in uno stato normotensivo di bassa portata cardiaca  ed alteresistenze vascolari sistemiche, malgrado l’impiego di nitrovasodilatatori e di adrenalina, allora va considerato l’impiego di un inibitore della fosfodiesterasi (117,118,119). In un RCT la pentossifillina (non disponibile in USA) ha migliorato l’outcome nei neonati prematuri con sepsi se somministrata per 6h/ al giorno per 5 giorni (120).
Obiettivi terapeutici: Gli obiettivi terapeutici sono il riempimento capillare < di 2 secondi, polsi normali senza differenze tra quelli periferici e centrali, estremità calde, diuresi >1 ml/Kg h-1, livello di coscienza normale, diminuzione dei lattati, aumento del deficit di basi, SvO2 (saturazione venosa mista e saturazione nella vena cava superiore) >70%.Quando si debbono impiegare misure che ci aiutino nell’identificare l’accettabile portata cardiaca in bambini con ipossia sistemica arteriosa da cardiopatia congenita cianotica o da grave malattia polmonare, la differenza tra il contenuto di O2 venoso ed arterioso è un marker migliore della saturazione venosa mista dell’ossigeno.

L’ottimizzazione del preload ottimizza l’indice cardiaco (CI).
Come notato in precedenza , la pressione arteriosa ,per se stessa, non è un “end point” credibile per la rianimazione. Se viene usato un catetere in arteria polmonare gli obiettivi terapeutici sono: un CI >3.3 e <6 L.min.m-2 con normale pressione di perfusione (MAP – PVC) per l’età.

Approccio allo shock settico pediatrico: l’ APPENDICE H mostra un diagramma di flusso che riassume un approccio possibile allo shock settico pediatrico (121).
Steroidi: La terapia con idrocortisone dovebbe essere riservato per i bambini con resistenza alle catecolamine e sospetta o provata insufficienza surrenalica. I pazienti a rischio sono quelli con porpora e shock settico 122,123), quelli con precedenti terapie con steroidi per malattie croniche e bambini con malattie ipofisarie o surrenaliche. Non ci sono definizioni precise ma l’insufficienza surrenalica in caso di shock settico resistente alle catecolamine si definisce per una cortisolemia  prelevata a random < a 18 mg/dl (496 nmol/l). Non c’è consenso per il ruolo degli steroidi o per il dosaggio migliore nello shock settico dei bambini. Un aumento, dopo una dose test con ACTH dopo 30-60 minuti , del cortisolo di £9 mg/dl (248nmol/l)anche orienta verso quella  diagnosi. Due RCT hanno usato la dose “shock” di idrocortisone (25 volte più alta della dose “stress”) in bambini con febbre da dengue. I risultati sono stati conflittuali (124,125). Le dosi raccomandate variano da 1 a 2 mg/Kg  per la copertura da stress (diagnosi clinica di insufficienza surrenale) fino a 50 mg/Kg per la terapia empirica dello shock seguita dopo 24 ore dalla stessa dose per infusione.
Proteina C e rhAPC: Le concentrazioni di proteina C nei bambini raggiungono a 3 anni quelle dell’adulto; ciò può indicare che è importante supplementare sia con concentrati di proteina C che di rhAPC i bambini più ancora  che gli adulti. C’è uno studio di confronto tra placebo e concentrato di proteina C che ha dimostrato effetti positivi non sulla mortalità ma sui disturbi della coagulazione indotti dalla sepsi (126,127). Nessuno studio randomizzato è stato effettuato usando rhAPC.
Fattori stimolanti la crescita di granulociti-macrofagi (GMCSF): i fattori di crescita o le trasfusioni di leucociti vengono somministrati ai pazienti neutropenici con sepsi secondaria a chemioterapia o a deficienza immunitaria primaria; un RCT ha dimostrato miglioramento della sopravvivenza in neonati con sepsi e una conta assoluta dei neutrofili < 1500/ml (1,5  x 109/L)  trattati con con GMCSF per 7 giorni (128,129)
Profilassi della TVP: molte TVP sono associate nei pazienti pediatrici con i cateteri centrali; i femorali sono comunemente usati nei bambini e nel 25% sono associati a TVP. Non ci sono dati riguardo l’uso della profilassi con eparina per prevenire la TVP.
Profilassi dell’ulcera da stress: non ci sono studi che analizzano l’uso della profilassi dell’ulcera. Alcuni studi hanno dimostrato che la frequenza di sanguinamento clinicamente importante nel tratto gastrointestinale nei bambini avviene in percentuali simili a quelle degli adulti.(130,131). Come nell’adulto, la coagulopatia, la ventilazione rappresentano fattori di rischio per un  sanguinamento gastrointestinale clinicamente importante. La profilassi dell’ulcera da stress con anti H2 è comunemente usata nel bambino ventilato anche se i suoi effetti non sono noti.
La terapia sostitutiva renale: la CVVH (continuous venovenous hemofiltration) può essere clinicamente utile nel bambino con grave oliguria/anuria o sovraccarico di fluidi ma non sono mai stati effettuati  RCTs ampi.
Il controllo della glicemia: generalmente i bambini sono a rischio di ipoglicemia quando dipendono dai fluidi endovenosi; ciò significa che è consigliabile fornire 4-6 mg.Kg-1.min-1 o un mantenimento con glucosio al 10% in NaCl 0.45%. Non ci sono studi che analizzano gli effetti di un rigido controllo della glicemia nel bambino con l’uso dell’insulina. Questo  dovrebbe solo essere effettuato con un monitoraggio frequentissimo della glicemia in vista dei gravi rischi che può comportare l’ipoglicemia.
Sedazione/analgesia: l’appropriatezza :della sedazione/analgesia rappresenta lo standard di cura per il bambino ventilato meccanicamente anche se non ci sono indicazioni e dati significativi  su particolari farmaci o regimi terapeutici.
Emocomponenti/emoderivati: in assenza di dati, appare ragionevole mantenere la concentrazione di emoglobina entro il  range normale per l’età [>10 g/dl ( 100g/l)] nei bambini con sepsi grave e shock settico.
Immunoglobuline per via endovenosa: le immunoglobuline policlonali hanno dimostrato migliorare la sopravvivenza e rappresentano una promettente terapia adiuvante nel trattamento della sepsi e dello shock settico. Nei bambini, tuttavia,  sono stati condotti trials limitati e la totalità dell’evidenza è perciò scarsa ed insuffciente a sostenere una robusta conclusione riguardo all’eventuale effetto benefico di questa terapia. La terapia aggiuntiva con immunoglobuline monoclonali rimane sperimentale (132)
ECMO: l’ECMO è stato impiegato nello shock settico del bambino ma il suo effetto non è chiaro.La sopravvivenza dallo shock refrattario o dall’insufficienza respiratoria associata alla sepsi è stata dell’80% nei neonati e del 50% nei bambini. Esiste uno studio che analizza 12 pazienti con sepsi meningococcica trattati con ECMO; 8 dei12 pazienti  sono sopravvissuti, con 6 pazienti  con una vita funzionale normale ad una mediana di 1 anno di follow-up (range 4 mesi a 4 anni). I bambini con sepsi sottoposti a ECMO non hanno prognosi peggiori di quelli senza sepsi in follow-up a più lungo termine (133-135).

RIASSUNTO E DIREZIONI FUTURE

Anche se le Raccomandazioni basate sull’evidenza sono state frequentemente pubblicate nella letteratura medica, la documentazione dell’impatto di queste Raccomandazioni sull’outcome del paziente è, a tutt’oggi,  limitato. La prossima fase della “Surviving Sepsis Campaign” ha come obiettivo quello di implementare un “set” fondamentale delle precedenti Raccomandazioni negli ambenti ospedalieri dove può essere misurato, con maggiore precisione, il cambiamento, da loro prodotto, nell’impatto comportamentale e nell’impatto clinico. Il primo passo, in questa prossima fase, sarà uno sforzo congiunto con l’Institute of Healthcare Improvement (IHI) per dispiegare un “change bundle” basato su un “set” fondamentale delle precedenti Raccomandazioni all’interno del sistema collaborativo dell’Institute of Healthcare Improvement (IHI). La revisione delle carte identificherà e raggiungerà il cambiamento nella pratica clinica e nella prognosi clinica. Il generare un cambiamento basato sulle evidenze attraverso strategie motivazionali mentre si monitorizza e si condivide l’impatto con tutti gli operatori sanitari , questa è la chiave di volta per migliorare l’outcome nella sepsi grave.

Il lettore deve ricordare che, anche se il documento è statico, il trattamento ottimale della sepsi grave e dello shock settico è dinamico ed è un processo tutto in evoluzione. Nuovi interventi saranno sperimentati e gli interventi già stabilizzati , come quelli definiti nelle correnti Raccomandazioni , potranno aver bisogno di  modificazioni. Questa pubblicazione rappresenta il punto di partenza di ciò che sarà un processo sempre in movimento. La “Surviving Sepsis Campaign” ed i membri del Comitato del Consenso hanno la responsabilità di creare un processo di generazione di Linee Guida  dinamico, elettronico, basato sulla filosofia dello WEB. Si prevede che nuove evidenze saranno disponibili, le revisioni saranno incanalate  attraverso il Comitato e, seguendo l’approvazione delle Organizzazione che sponsorizzano, i cambiamenti saranno annotati sulle Linee Guida Elettroniche, che saranno disponibili per la posta elettronica su tutti i siti Web di tutte le Organizzazioni che sponsorizzano. Si anticipa un processo formale di aggiornamento che avverrà ogni anno.

BIBLIOGRAFIA

1. Dellinger RP: Cardiovascular management of septic shock. Crit Care Med 2003; 31: 946—955

2. Friedman G, Silva E, Vincent JL: Has the mortality of septic shock changed with time? Crit Care Med 1998; 26:2078—2086

3. Sackett DL: Rules of evidence and clinica! recommendations on the use of antithrom botic agents. Chest 1989; 95:2S—4S

4. Sprung CL, Bernard GR, Dellinger RP: In troduction. Intensive Care Med 2001; 27(SuppD:S1—S2

5. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et a!: Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock.  N  Engl  J  Med  2001; 345:1368—1377

6. Weinstein MP, Refler LP, Murphy JR, et al : The clinical significance of positive blood cultures: A comprehensive analysis of 500 episodes of bacteraemia and fungemia in adults. I. Laboratory and epidemiologic observations. Rev Infect Dis 1983; 5:35—53

7. Blood F, Schmidt E, Nitenberg G, et a!: Earlier positivity of central venous versus pe ripheral blood cultures is highly predictive of catheter-related sepsis. J Clin Microbiol 1998; 36:105—109

8. Mermen LA, Maki DG: Detection of bacteremia in adults: Consequences of culturing an inadequate volume of blood. Ann Intern Med 1993; 119:270—272

9. McCabe WR, Jackson GG: Gram negative bacteremia. Arch Intern Med 1962; 110: 92—100

10. Kreger BE, Craven DE, McCabe WR: Gram negative bacteremia. IV. Re-evaluation of clinical features and treatment in 612 patients. Am J Med 1980; 68:344—355

11. Leibovici L, Shraga, Drucker M, et a! The benefit of appropriate empirical antibiotic treatment in patients with bloodstream infection. J Intern Med 1998; 244:379—386

12. Ibrahim EH, Sherman G, Ward S, et a! The influence of inadequate antimicrobial! treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting. Chest 2000; 118:146 —155

13. Hatala R, Dinh T, Cook Di: Once-daily aminoglycoside dosing in immunocompetent adults: A meta-analysis. Ann Intern Med 1996; 124:717—725

14. Ali MZ, Goetz MB: A meta-analysis of the relative efficacy and toxicity of singe daily dosing versus multiple daily dosing of aminoglycosides. Clin Infect Dis 1997; 24:796—809

15. Amsden GW, Bailow CH, Bertino JS: Pharmacokinetics and Pharmacodynamcis of Anti-infective Agents. In: Principles and Practice of Infectious Diseases. Fifth Edition. Mandeli CL, Bennett JE, Dolin R (Eds). Philadelphia, Churchill Livingstone, 2000, pp 253—261

16. Hyatt JM, McKinnon PS, Zimmer CS, et al:The importance of pharmacokineticlphar macodynamic surrogate markers to out comes. Focus on antibacterial agents. Clin Pharmacokinet 1995; 28:143—160

17. Jimenez MF, Marshall JC: Source control in the management of sepsis. Intensive Care Med 2001; 27:S49—S62

18. Bufalari A, Ciustozzi C, Moggi L: Postoperative intraabdominal abscesses: Percutaneous versus surgical treatment. Acta Chir Belg 1996; 96:197—200

19. Moss RL, Musemeche CA, Kosloske AM: Necrotizing fascitis in children: Prompt recognition and aggressive therapy improve survival. JPediatr Surg 1996; 31:1142—1 146

20. Centers for.Disease Control and Prevention:Guidelines for the Prevention of Intravascu lar Catheter-Related Infections. MMWR 2002; 51:1—29

21. O’Crady NP, Alexander M, DeHinger EP, et al: Guidelines for the prevention of intra vascular catheter-related infections. Clin Infect Dis 2002; 35:1281—1307

22. Choi PTL, Yip C, Quinonez LC, et al: Crystalloids vs. colloids in fluid resuscitation: A

systematic review. Crit Care Med 1999; 27: 200—210

23. Cook D, Guyatt G: Coiloid use for fluid resuscitation: Evidence and spin. Ann In tern Med 2001; 135:205—208

24. Schierhout C, Roberts I: Fluid resuscitation with colloid or crystalloids solutions in critically iii patients: A systematic review of randomized trials. BMJ 19 316:961—964

25. Hollenberg SM, Ahrens TS, Astiz ME, et al:

Practice parameters for hemodynamic support of sepsis in adult patients. Crit Care Med 1999; 27:639—660

26. LeDoux D, Astiz ME, Carpati CM, et al:Effects of perfusion pressure on tissue per fusion in septic shock. Crjt Care Mec! 2000; 28:2729—2732

27. Regnier B, Rapin M, Gory G, et al: Haemodynamic effects of dopamine in septic shock. Intensive Care Med 1977; 3:47—53

28. Martin C, Papazian L, Perrin C, et al: Norepinephrine or dopamine for the treatment of hyperdynamic septic shock? Chest 1993; 103:1826—1831

29. Martin C, Viviand X, Leone M, et al: Effect of norepinephrine on the outcome of septic shock. Crit Care Med 2000; 28:2758—2765

30. De Backer D, Creteur J, Silva E, et al: Effects of dopamine, norepinephrine, and epi nephrine on the splanchnic circulation in septic shock: Which is best? Cr11 Care Mec! 2003; 31:1659—1667

31. Bellomo R, Chapman M, Finfer 5, et al:Low-dose dopamine in patients with early renal dysfunction: A placebo-controlled randomised trial. Australian and New Zea land Intensive Care Society (ANZICS) Clin ical Trials Croup. Lancet 2000; 356: 2139—2143

32. Kellum 1, Decker J: Use of dopaniine in acute renal failure: A meta-analysis. Crit Care Mec! 2001;   29:1526—1531

33. Sharshar T, Bianchard A, Paillard M, et al : Circulating vasopressin levels in septic shock. Crit Care   Med. 2003; 31:1752—1758

34. Holmes CL, Patel BM, RusseH JA, et al: Physiology of vasopressin relevant to management of septic shock. Chest 2001; 120: 989—1002

35. Malay MB, Ashton RC, Landry DW, et al: Low-dose vasopressin in the treatment of vasodilatory septic shock. J Trauma 1999; 47:699—705

36. Holmes CL, Walley KR, Chittock DR, et al: The effects of vasopressin on Haemodynamic and renal function in severe septic shock: A case series. Intensive Care Mec! 2001; 27:1416—1421

37. Gattinoni L, Brazzi L, Pelosi P, et al: A trial of goal-oriented hemodynamic therapy in critically ill patients. N Eng J Med. 1995; 333:1025—1032

38. Hayes MA, Timmins AC, Yau EHS, et al: Elevation of systemic oxygen delivery in the treatment of critically ill patients. N. Eng  J  Med. 1994; 330:1717—1722

39. Annane D, Sebille V, Charpentier C, et al :Effect of treatment with low doses of hydro cortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 2002; 288:862—871

40. Briegel J, Forst H, Halier M, et al: Stress doses of hydrocortisone reverse hyperdy namic septic shock: A prospective, randomized, double-blind, single-center study. Crit Care Mec! 1999; 2 7:723—732

41. Bollaert PE, Charpentier C, Levy B, et al: Reversal of late septic shock with supraphysiologic doses of hydrocortisone. Crit Care Med 1998; 26:645—650

42. Annane D, Sebille V, Troche G, et al: A 3-level prognostic classification in septic shock based on cortisol levels and cortisol response to corticotropin. JAMA 2000; 283:1038—1045

43. Annane D, Cavaillon JM: Corticosteroids in sepsis: From bench to bedside? Shock 2003; 20:197—207

44. Marik PE, Zaioga CP: Adrenal insufficiency during septic shock. Crit Care Med. 2003; 3 1: 141—145

45. Cooper MS, Stewart PM: Corticosteroid in sufficiency in acutely ill patients. N Eng J Med 2003; 348:727—734

46. Keh D, Boehnke T, Weber-Carstens 5, et al:Immunologic and hemodynamic effects of “low-dose” hydrocortisone in septic shock: A double-b randomized, placebo controlled, crossover study. Am J Respir Crit Care Mec! 2003; 167:512—520

47. Bone RC, Fisher CI, Clemmer TP: A con trolled clinical trial of high-dose methylprednisolone in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Eng J Med 1987; 3 17:653—658

48. Cronin L, Cook DJ, Carlit J, et al: Corticosteroid treatment for sepsis: A critical appraisal and meta-analysis of the literature. Crit Care Med 1995; 23:1430—1439

49. The Veterans Administration Systemic Sep sis Cooperative Study Group: Effect on high-dose glucocorticoid therapy on mor tality in patients with clinical signs of sep sis.NEnglJMed 1987; 317:659—665

50. Bernard CR, Vincent IL, Laterre PF, et al: Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. NEngi JMed 2001; 344:699—709

51. Hébert PC, WelIs C, Blajchrnan MA, et al: A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion in critical care. N EngI J Med 1999; 340:409-417

52. Marik PE, Sibbald WJ: Effect of stored-blood transfusion on oxygen delivery in patients with sepsis. fA/VIA 1993; 269:3024—3029

53. Lorente lA, Landfn L, De Pablo R, et al: Effects of blood transfusion on oxygen transport variables in severe sepsis. Crit Care Med 1993; 21:1312—1318

54. Corwin HL, Cettinger A, Rodriguez RM, et al: Efficacy of recombinant human erythro poietin in the critically iii patient: A randomized double-blind, placebo-controlled trial. Crit Care Med. 1999; 27:2346—2350

55. Corwin HL, Gettinger A, Peari RC, et al: Efficacy of recombinant human erythropoi etin in critically ill patients. JAMA 2002; 288:2827—2835

56. Practice parameter for the use of fresh frozen plasma, cryoprecipitate, and plate lets. Fresh-Frozen Plasma, Cryoprecipitate, and Platelets Administration Practice Guidelines Development Task Force of the College of American Pathologists. JAMA 1994; 271:777—781

57. Guidelines for red blood ceil and plasma transfusion for adults and children. Report of the Working Croup. CMAJ 1997; 156(Suppl):S1—S24

58. Practice guidelines for blood component therapy. A report by the American Society of Anaesthesiologists Task Force on Blood Component Therapy. Anaesthesiology 1996; 84:732—747

59. Warren BL, Eid A, Singer P, et al: High-dose antithrombin III in severe sepsis. A randomized controlled trial. JAMA 2001; 286: 1869—1878

60. Amato MB, Barbas CS, Medeiros DM, et al: Effect of a protective-ventilation strategy on mortality in the acute respiratory distress syndrome.   N  Eng  J  Med 1998; 338:347—354

61. Stewart TE, Meade MO, Cook DJ, et al: Evaluation of a ventilation strategy to pre vent barotrauma in patients at high risk for acute respiratory distress syndrome. Pres sure- and Volume-Limited Ventilation Strategy Croup. N Eng  J Med 1998; 338:

355—361

62. Brochard L, Roudat-Thoraval F, Roupie E, et al: Tidal volume reduction for prevention of ventilator-induced lung injury in acute respiratory distress syndrome. The Multicenter Trial Group on Tidal Volume reduction in ARDS. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 158:1831—1838

63. Brower RG, Shanholtz CB, Fessier HE, et al: Prospective, randomized, controlled clinical trial comparing traditional versus reduced tidal volume ventilation in acute respiratory distress syndrome patients. Crit Care Med 1999; 27:1492—1498

64. Brower RG, Fessler HE: Mechanical ventilation in acute lung injury and acute respiratory distress syndrome. Curr Chest Med  2000; 21:491—510

65. Eichacker PQ, Gerstenberger EP, Banks SM, et al: Meta-analysis of acute lung injury and acute respiratory distress syndrome tn- ala testing low tidal volumes. Am J Respir Crit Care Mec! 2002; 166:1510—1514

66. Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. The Acute Respiratory Distress Syndrome Network. N Eng J Med 2000; 342:1301—1308

67. Hickling KG, Walsh J, Henderson S, et al: Low mortality rate in adult respiratory distress syndrome using low-volume, pres sure-limited ventilation with permissive hypercapnia: A prospective study. Crit Care Med 1994; 22:1568—1578

68. Bidani A, Tzouanakis AE, Cardenas VJ, et al:Permissive hypercapnia in acute respiratory failure. Fa/l’lA 272:957—962

69. Marini JJ, Ravenscraft SA: Mean airway pressure: Physiologic determinants and clinical importance—Part I: Physiologic de terminants and measurements. Crit Care Med 1992; 20:1461—1472

70. Gattinoni L, Marcolin R, Caspani ML, et al:Constant mean airway pressure with different patterns of positive pressure breathing during the adult respiratory distress syndrome. Bui! Eur Physiopathol Respir 1985; 2 1:275—279

71. Pesenti A, Marcolin R, Prato P, et al: Mean airway pressure vs. positive end-expiratory pressure during mechanical ventilation. Crit Care Med 1985; 13:34—37

72. Stocker R, Neff T, Stein 5, et al: Prone positioning and low-volume pressure limited ventilation improve survival in patients with severe ARDS. Chest 1997; 111: 1008 —10 17

73. Lamm WJ, Graham MM, Albert RE: Mechanism by which prone position improves oxygenation in acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med.1994; 150:184—193

74. Jolliet P, Bulpa P, Chevrolet JC: Effects of the prone position on gas exchange and hemodynamics in severe acute respiratory distress syndrome. Crit Care Mec! 1998; 26: 1977—1985

75. Gattinoni L, Tognoni G, Pesenti A, et al: Effect of prone positioning on the survival of patients with acute respiratory failure. NEng J Med. 2001; 345:568—573

76. Chatte G, Sab JM, Dubois JM, et al: Prone position in mechanically ventilated patients with severe acute respiratory failure. Am  Respir Crit Care Med 1997; 155:473—478

77. Drakulovic M, Torres A, Bauer T, et al: Su pine body position as a risk factor for nosocomial pneumonia in mechanically ventilated patients: A randomised trial.  Lancet  1999; 354:1851—1858

78. Esteban A, Alia I, Tobin MJ, et al: Effect of spontaneous breathing trial duration on outcome of attempts to discontinue mechanical ventilation. Spanish Lung Failure Collaborative Group. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:512—518

79. Ely EW, Baker AM, Dunagan DP, et al: Effect on the duration of mechanical ventilation of identifying patients capable of breathing spontaneously.   N. Eng.  J. Med 1996; 335:1864—1869

80. Esteban A, Alia I, Gordo F, et al: Extubation outcome after spontaneous breathing trials with T-tube or pressure support ventilation. The Spanish Lung Failure Collaborative Group. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:459 —465

81. KolIef MH, Levy NT, Ahrens TS, et al: The use of continuous IV sedation is associated with prolongation of mechanical ventilation. Chest 1998; 114:541—548

82. Kress JP, Pohlman AS, O’Connor MF, et al:Daily interruption of sedative infusions in critically ill patients undergoing mechanical ventilation. N Eng J  Med. 2000; 342: 1471—1477

83. BrookAD, Ahrens TS, Schaiff R, et al: Effect of a nursing-implemented sedation protocol on the duration of mechanical ventilation. Crit Care Med 1999; 27:2609—2615

84. Giostra E, Magistris MR, Pizzolato G, et al: Neuromuscular disorder in intensive care unit patients treated with pancuronium bromide. Occurrence in a cluster group of seven patients and two sporadic cases, with electrophysiologic and histologic examination. Chest 1994; 106:210—220

85. Rossiter A, Souney PF, McGowan S, et al:Pancuronium-induced prolonged neuromuscular blockade. Crit Care Mec! 1991; 19:1583—1587

86. Partridge BL, Abrams JH, Bazemore C, et al: Prolonged neuromuscular blockade after long-term infusion of vecuronium bromide in the intensive care unit.    Crit Care Med 1990; 18:1177—1179

87. Vandenheyden BA, Reynolds HN, Gerold KB, et al: Prolonged paralysis after long term vecuronium infusion.   Crit Care Med   1992; 20:304—307

88. Meyer KC, Prielipp RC, Grossman JE, et al: Prolonged weakness after infusion of atracurium in two intensive care unit patients. Anesth Analg 1994; 78:772—774

89. Manthous CA, Chatila W: Prolonged weak ness after withdrawal of atracurium. Am  Respir Crit Care Mec! 1994; 150:1441—1443

90. Prielipp RC, Coursin DB, Scuderi PE, et al: Comparison of the infusion requirements and recovery profiles of vecuronium and cisatracurium 51W89 in intensive care unit patients. Anesth Analg 1995; 81:3—12

91. Brandom BW, Yellon FF, Lloyd ME, et al: Recovery from doxacurium infusion administered to produce immobility for more than four days in pediatric patients in the intensive care unit.  Anesth Analg 1997; 84: 3 07—3 14

92. Rudis Ml, Sikora CA, Angus E, et al: A prospective, randomized, controlled evalua tion of peripheral nerve stimulation versus standard clinical dosing of neuromuscular blocking agents in critically ill patients. Crit Care Med. 1997; 25:25575—25583

93. Frankel H, Jeng J, Tilly E, et al: The impact of implementation of neuromuscular blockade monitoring standards in a surgical intensive cane unit.   Am Surg 1996; 62: 503—506

94. van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, et al: Intensive insulin therapy in the critically ill patients.   N Eng J Med 2001; 345: 1359 —1367

95. Finney SJ, Zekveld C, Elia A, et al: Glucose control and mortality in critically ill patients. JAMA 2003; 2041—2047

96. Van den Berghe G, Wouters PJ, Bouillon R, et al: Outcome benefit of intensive insulin therapy in the critically ill: Insulin dose versus glycemic control. Crit Care Med  2003; 31:359—366

97. Klein 5, Kinney J, Jeejeebhoy K, et al: Nutrition support in clinical practice: Review of published data and recommendations for future research directions. A summary of a conference sponsored by the National Institute of Health, American Society for Parenteral and Enteral Nutrition, and American Society for Clinical Nutrition. Am  Cur Nutr 1997; 66:683—706

98. Mehta RL, McDonald B, Gabbai FB, et al: A randomized clinical trial of continuous versus intermittent dialysis for acute renal fail one. Kidney Int.  2001; 60:1154—1163

99. Kellum J, Angus DC, Johnson JP, et al: Continuous versus intermittent renal replacement therapy: A meta-analysis. Inten sive Care Med. 2002; 28:29—37

100. Cooper DJ, Walley KR, Wiggs BR, et al: Bicarbonate does not improve hemodynamics in critically ill patients who have lactic acidosis: A prospective, controlled clinical study. Ann Intern Med! 1990; 112: 492—498

101. Mathieu D, Nervier R, Bill and V, et al: Effects of bicarbonate therapy on hemody namics and tissue oxygenation in patients with lactic acidosis: A prospective, con trolled clinical study. Crit Care Med! 1991; 19: 1352—1356

102. Cade JF: High risk of the critically iii for venous thromboembolism. Crit Care Med.

1982; 10:448—450

103. Belch JJ, Lowe GD, Ward AG, et al: Prevention of deep vein thrombosis in medical patients by low-dose heparin. Scott Med  1981; 26:115—117

104. Samama MM, Cohen AT, Darmon JY, et al: A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Prophylaxis in Medical Patients with Enoxaparin Study Group. N  Eng. J. Med 1999; 341: 793—800

105. Borrego E, Bank S, Margolis I, et al : Comparison of antacid and sucralfate in the prevention of gastrointestinal bleeding in pa tients who are critically ill. Am J Med 1985; 79:62—64

106. Bresalier RS, Grende.JH, Cello JP, et al : Sucralfate versus titrated antacid for the prevention of acute stress-related gastrointestinal haemorrhage in critically ill patients. Am JMed 1987; 83:110—116

107. Cook D, Guyatt G, Marshall , et al: A comparison of Sucralfate and ranitidine for the prevention of upper gastrointestinal bleeding in patients requiring mechanical ventilation. Canadian Critical Care Trials Group. NEnglJMed 1998; 338:791—797

108. Stothert JC, Simonowitz DA, Dellinger EP, et al : Randomized prospective evaluation of cimetidine and antacid control of gastric pH in the critically ill Ann Surg 1980; 192: 169—174

109. Pollard Ai, Britto J, NadelS, et al Emer gency management of meningococcal disease. .4rch Dis Child 1999; 80:290—296

110. Kanter RK, Zimmerman JJ, Strauss RH, et al : Paediatric emergency intravenous access. Evaluation of a protocol Am i Dis Child   1986; 140:132—134

111. Ngo NT, Cao XT, Kneen R, et al: Acute management of dengue shock syndrome: A randomized double-blind comparison of 4 intravenous fluid regimens in the first hour. Clin Infect Dis 2001; 32:204—213

112. Carcillo JA, Davis AL, Zaritsky A: Role of early fluid resuscitation in pediatric septic shock. JAMA 1991; 266:1242—1245

113. Powell KR, Sugarman LI, Eskenazi AE, et al: Normalization of plasma arginine vaso pressin concentrations when children with meningitis are given maintenance plus re placement fluid therapy. J Pediatr 1991; 117: 515—522

114. Ceneviva G, Paschail lA, Maffei F, et al: Hemodynamic support in fluid-refractory pediatric septic shock. Pediatrics 1998; 102: e19

115. Keeley SR, Bohn DI: The use of inotropic and afterload-reducing agents in neonates.                     Clin Perinatol 1988; 15:467—489

116. Roberts JD Jr, Fineman JR, Morin FC III, et al: Inhaled nitric oxide and persistent pulmonary hypertension of the new born. Inhaled Nitric Oxide Study Group. N Eng  J Med 1997; 336:605—610

117. Barton P, Garcia J, Kouatli A, et al: Hemodynamic effects of  i. v. milrinone lactate in pediatric patients with septic shock. A prospective, double-blinded, randomized, placebo-controlled, international study. Chest  1996; 109:1302—1312

118. Lindsay CA, Barton P, Lawless S, et al: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of milrinone lactate in pediatric patients with septic shock. i Pediatr 1998; 132:329 —334

119. Irazuzta lE, Pretzlaff RK, Rowin ME: Amrinone in pediatric refractory septic shock:

An open-label pharmacodynamic study. Pediatric Group Care Med 2001; 2:24—28

120. Lauterbach R, Pawlick D, Kowalczyk D, et al: Effect of the immunomodulating agent, pentoxifylline, in the treatment of sepsis in prematurely delivered infants: A placebo controlled double-blind trial. Crit Care Med 1999; 27:807—814

121. Carciilo JA, Fields AI, American College of Critical Care Medicine Task Force Committee Members: Clinical practice parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal patients in septic shock. Crit Care Med 2002; 30:1365—1378

122. De Kleijn ED, Joosten KF, Van Rijn B, et al : Low serum cortisol in combination with high adrenocorticotrophic hormone con centrations are associated with poor out come in children with severe meningococcal disease. Pediatr Infect Dis  2002; 21: 330 —336

123. Riordan FA, Thomson AP, Ratciiffe JM, et al: Admission cortical and adrenocorticotro phic hormone levels in children with me ningococcal disease: Evidence of adrenalin sufficiency? Crit Care Med 1999; 27: 2257—226 1

124. Mio M, U T, Aye M, et a!: Hydrocortisone in the management of dengue shock syndrome. Southeast Asiari  Trop Med Public Health 1975; 6:573—579

125. Sumarmo, Talogo W, Asrin A, et a!: Failure of hydrocortisone to affect outcome in den

gue shock syndrome. Pediatrics 1982; 69: 45—49

126. Hazelzet JA, de Kleijn ED, de Groot R: Endothelial protein C activation in meningo coccal sepsis. N Eng J Med 2001; 345: 1776—1777

127. de Kleijn ED, de Groot R, Hack CE, et al:Activation of protein C following infusion of protein C concentrate in children with severe meningococcal sepsis and purport fulminans: A randomized, double-blinded, placebo-controlled, dose-finding study. Crit Care Med 2003; 31:1839—1847

128. Bilgin K, Yaramis A, Haspolat K, et al: A randomized trial of granulocyte-rnacroph age colony-stimulating factor in neonates with sepsis and neutropenia. Pediatrics : 2001; 107:36—41

129. La Gamma EF, De Castro MH: What is the rationale for the use of granulocyte and granulocyte-macrophage colony stimulating factors in the neonatal intensive care unit? Acta Paediatr SappI 2002; 91: 109 —116

130. Chaibou M, Tucci M, Dugas MA, et al: Clinically significant upper gastrointestinal bleeding acquired in a pediatric intensive care unit: A prospective study. Pediatrics :1998; 102:933—938

131. Gauvin F, Dugas M, Chaibou M, et a!: The impact of clinically significant upper gastrointestinal bleeding in a pediatric intensive care unit. Pediatr Crit Care Med 2001; 2:294—298

132. Alejandria MM, Lansang MA, Dans LF, et al:Intravenous immunoglobulin for treating sepsis and septic shock. Cochrane Database Syst Rev 2002; (1):CDOO1O9O

133. Meyer DM, Jessen ME: Results of extracorporeal membrane oxygenation in children with sepsis. The Extracorporea! LifeSupp6rt Organization. Ann Thorac Surg 1997; 63: 756—761

134. Goldman AP, Kerr SI, Butt W, et a!: Extracorporeal support for intractable cardiorespiratory failure due to meningococcal disease. Lancet 1997; 349:466—469

135. Brochard L, Rauss A, Benito S, et a!: Com parison of three methods of graduai with drawal from ventilatory support during weaning from mechanical ventilation. Am  Respir Crit Care Med 1994; 150: 896—903

Ringraziamenti:

Il Dottor Giorgio Tulli ringrazia i suoi collaboratori: Dottor Roberto Oggioni e Dottor Valerio Mangani per l’aiuto prestato nella traduzione delle Linee Guida

Dottor Giorgio Tulli

Direttore del Dipartimento di Anestesia e Rianimazione

Ospedale Nuovo San Giovanni di Dio di Firenze

Via Torregalli N°3

50143 Firenze

E Mail : gtulli@anicusgd.org